摘要
病理学评估是识别与多发性硬化症相关疾病进程的金标准，这些进程可以解释疾病表现，并指导新疗法的开发。然而，病理学评估有诸多限制，包括供体数量少、样本所代表的往往是罕见病例以及不可能进行随访。相关研究表明，MRI对多发性硬化症的不同病理学改变（炎症、脱髓鞘、神经轴突丢失）敏感。自年以来，MRI技术的改进和MRI的广泛使用使人们对与多发性硬化症相关的特定病理过程有了更好的了解和MRI监测，MRI在评估其它病理过程中发挥的作用已被证实，这些病理表现包括脑膜受累、病灶的中央静脉和边缘、微观结构异常、铁蓄积以及恢复机制。尽管用于量化中枢神经系统不同区域病理过程的技术已经使多发性硬化症的诊断、监测疾病过程以及治疗有了进步，但也出现了新的观点和问题，包括不同的病理过程在整个疾病过程中如何相互作用以及何时发生髓鞘再生。要解决这些问题，将需要使用MRI对大量具有不同表型的患者进行纵向研究。白质病变
多发性硬化组织病理学的最明显标志是以炎症和脱髓鞘为特征的局灶性白质病变（图1）。
图1：多发性硬化症患者白质病灶的病理
活动性病灶的特征是完全脱髓鞘（A）和整个病灶处有大量吞噬细胞（E）。活动性和非活动性混合病灶的特征是完全脱髓鞘（B）但仅在病灶边界边缘有吞噬细胞（F）。相比之下，脱髓鞘的非活动性病灶（C）在病灶区域内只有少量散布的吞噬细胞（G），注意在有髓髓鞘的表观正常白质中集中存在吞噬细胞（G，绿色箭头）。髓鞘再生可局限于病灶边界（D，绿色箭头），也可以存在于整个病灶区域（H，绿色箭头）。注意脱髓鞘皮质（D，白色箭头）和第二个脱髓鞘病灶（H，白色箭头）。图（H）在绿色箭头的位置显示出薄的、不规则形成的再生髓鞘。B，D和F组免疫组化染色的是CD68，其余切片则对髓鞘碱性蛋白进行染色。除了图（H）比例尺=μm外，其余图比例尺=μm。轴突损伤与炎性脱髓鞘密切相关。T2加权（包括液体衰减反转恢复[FLAIR]）成像在检测多发性硬化症中的局灶性白质病变方面非常灵敏，从而能够快速，准确地诊断出具有典型脱髓鞘临床症状的患者的多发性硬化症。现在可以显示多发性硬化症中局灶性白质病变与小静脉之间的关联（通过中心静脉征）使用基于敏感性的MRI序列，利用静脉血中脱氧血红蛋白引起的T2*缩短，特别是在使用高磁场强度MRI扫描仪（≥3T）时，由于其在白质病灶中的存在有助于将多发性硬化症与其他疾病区分开来（图2），因此被提出作为一种新的MRI生物标记物来提高多发性硬化症的诊断准确性（图2）。但目前尚不清楚持续性的多发性硬化病灶中是否正在进行髓鞘再生。然而，动物和验尸研究的结果表明，髓鞘再生能力随年龄和疾病持续时间而降低，未来可能需要有更多的技术手段进行评估。
图2：多发性硬化症患者白质病灶的MRI表现
一名32岁女性，临床表现为孤立综合征，其3T脑MRI扫描提示多发性硬化症（A–C）。T2-FLAIR图像（A）显示多发性硬化症中常见的典型脱髓鞘卵形病灶，累及额叶脑室周围的白质。注意磁敏感加权成像（B）和结合T2-FLAIR以及磁敏感加权成像（T2-FLAIR*）（B和C的箭头）上的中央静脉标志。一名34岁女性，临床表现为孤立综合征，其3T脑MRI扫描提示多发性硬化症（D-E）。T2-FLAIR图像（D）显示多发性硬化症中常见的典型脱髓鞘卵形病灶，累及额叶脑室周围的白质。注意磁敏感加权成像（E）中一些病灶区域内可能存在反映铁蓄积（箭头）的低信号环。一位患有继发进展型多发性硬化症的56岁女性的3T脑MRI扫描图像，包括基线时（F）、2年后（G）以及4年后图像（H）。未增强的T1加权成像显示左后室周围白质病灶缓慢扩大（大小和低信号强度都增加）（F-G，箭头）。FLAIR=液体衰减反转恢复灰质病变
多发性硬化症中灰质脱髓鞘的程度在患者之间差异很大，并且可能广泛分布，尤其是在慢性期。在新皮层中，根据组织学检查，脱髓鞘的组织比例在15％到40％之间。在例多发性硬化症患者中使用3T造影剂后FLAIR，发现局灶性软脑膜增强的比例为74（25％），其进展频率（的39[33％]）高于复发缓解型多发性硬化症（个中的35个[19％]）的表型。43随后的两名患者的病理评估显示，增强区域出现血管周淋巴细胞，单核浸润和皮下脱髓鞘。43在可疑多发性硬化病例的诊断调查中，皮层病变的评估很重要。在患有临床孤立综合征的患者中，单个皮质病变的存在可以识别出那些几乎可以确定后来确诊患有多发性硬化症的人。
脊髓
脊髓病理在多发性硬化症中很常见，并且与脑部病理相比，在临床上更有可能出现，随着更多针对脊髓MRI手段的兴趣日益浓厚，对例多发性硬化症患者进行的研究表明，可以分别评估脊髓灰质和白质的萎缩程度。数据表明，脊髓横断面积的大小不能预测皮质脊髓束的轴突丢失，这是一个令人惊讶的发现，因为长期以来人们一直认为轴突丢失是慢性残疾的主要相关因素（图3）。对于这种矛盾结果的一种可能解释可能是突触的丧失，初步数据表明该突触可能会超过长束突突轴突的丧失，并且确实似乎与脊髓灰质的横截面积相关，这种措施已被证明可以预测残疾名多发性硬化症患者的脊髓总横截面积比20名健康对照者好。
图3：多发性硬化症患者脊髓的横断面分析
（A）轴突计数区域（红色）的位置随机分布在皮质脊髓束区域（蓝色）。正常脊髓（B，左上）和多发性硬化症脊髓（B，右上）的1个计数视野（大小：×μm）的显微镜检查。比例尺=50μm。放大的计数帧转换为黑白（8位）对照（B，左下）和多发性硬化症（B，右下）皮质脊髓束。比例尺=25μm。所有切片都是用SMI31抗神经丝单克隆抗体免疫染色。图来自Petrova等人，经其允许。铁病理学
多发性硬化症患者脑铁分布异常的概念可以追溯到35年前，当时使用Perls染色法观察了铁质在多髓性多发性硬化斑块周围的铁蓄积情况。随后的研究表明在深层灰质结构中，T2信号强度的降低与健康验尸大脑中的Perls染色所指示的铁含量有关，而在T2加权图像上，在患有色盲的患者的壳和丘脑中发现了信号强度的降低。多发性硬化症在其他多发性硬化症队列中证实了由于铁蓄积引起的深灰质结构的更明显的T2低变性，并且T2信号丢失的程度与脑萎缩以及对残疾和临床病程的预测有关。对这些发现的兴趣通过两种研究途径得以恢复。已经开发出了新的MRI技术，例如R2*映射（图4）和定量磁化率映射，并在事后研究中得到了验证。此外，还表明从破坏的细胞中释放出的铁可以促进通过增强慢性氧化损伤引起的神经变性。
图4：多发性硬化症和健康对照组的体内MRIR2*定位和尸检铁染色（A）一名37岁健康对照者和（B）一名33岁早期多发性硬化症患者的轴向R2*图（扩展残疾状态量表评分为3.0）。注意多发性硬化症患者的基底神经节R2*松弛率增加，反映出铁水平升高，尤其是苍白球的铁水平升高，表现为高信号密度。（C）一位63岁健康对照者和（D）一名74岁的继发进展型多发性硬化症患者（扩展残疾状态量表评分为7.0）的冠状双半球组织切片，用二氨基联苯胺增强的Turnbull蓝进行铁染色。注意多发性硬化症患者基底节中铁密度很高，而在正常白质中铁似乎已经耗尽。图中显示的是脑室周围慢性多发性硬化病灶的轮廓及放大图（比例尺=μm）。病灶的边缘部分由于巨噬细胞内铁蓄积而加重，形成铁圈（箭头）。结论和未来方向
在过去的5年中，MRI测量技术取得了许多进步，这些技术反映出多发性硬化症患者的病理状态。其中，评估软脑膜增强和病变中央静脉征象的方法可以改善对疑似多发性硬化症患者的诊断；评估微结构异常和铁蓄积的评估增加了我们对引起这种多发性硬化症的临床表现的机制的了解；通过MRI更具体地评估病理过程和评估体内组织恢复（例如髓鞘再生）的新方法（例如NODDI）也已用于初步研究。确定不同CNS结构中髓鞘再生的时机和持续时间至关重要，因为促进髓鞘再生是当前治疗的主要目标之一。还需要能够评估髓鞘再生的技术的标准化。由于在某些患者的某些病变的边界处可能会出现低度炎症，因此有必要确定这些病变的病理，影像学和临床特征，以朝着个体化治疗的方向发展。确定不同病理过程（例如，炎症，脱髓鞘和神经退行性变）之间的相互作用将是一个挑战，要解决这些问题，将需要使用MRI对大量具有不同表型的患者进行纵向研究。
参考文献：FilippiM,BrückW,ChardD,etal.AssociationbetweenpathologicalandMRIfindingsinmultiplesclerosis.LancetNeurol.;18(2):-.声明本资讯由诺华医学团队编辑提供，旨在帮助医学专业人士更好地了解多发性硬化领域的最新进展。仅供医学专业人士阅览，不得转发或分享非医学药学专业人士。文中相关内容不能以任何方式取代专业的医疗指导。医学专业人士在对文中提到的任何药品进行处方时，请严格遵循该药品在中国批准使用的说明书。诺华不承担相应的有关责任。
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