自然流产7次、二次不良孕产史的孕期处理
编辑宋朝晖贵阳医院
问
医院
各位老师，病例请教：
患者30岁，孕13+周，此次为自然怀孕，未用任何保胎药物。G10P2R7，自然流产7次，2次不良孕产史（孕7+月胎儿先心病引产，孕8+月胎儿脑积水引产），夫妻双方染色体检查正常。此次首次就诊于我院，查抗核抗体谱ANA1:，抗增殖细胞核抗原抗体：弱阳性（结果见下），抗心磷脂抗体阴性，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因检测：低风险，血栓弹力图、尿常规正常。请教各位老师，目前给予何种治疗，是否应该考虑免疫系统疾病，是否应该上免疫方面药物，谢谢！
答
宋朝晖贵阳医院
免疫因素是复发性流产的常见病因，该患者自然流产7次，2次不良孕产史，抗核抗体谱ANA1:，抗增殖细胞核抗原抗体：弱阳性，现在孕13+周，为了更好的诊治该病例，首先我们共同学习下面3个小知识
1.抗核抗体是血清中存在的一组抗多种细胞核成份自身抗体的总称，该抗体阳性提示存在免疫功能异常或免疫性疾病可能，需要查多项自身抗体。
临床意义：ANA可见于多种风湿性疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、药物性红斑狼疮、混合性结缔组织病（MCTD）、未分化结缔组织病、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（SS）、进行性系统性硬化症（PSS）、多发性肌炎（PM）、皮肌炎（DM）及慢性活动性肝炎等。诊断红斑狼疮抗核抗体必须是高滴度。
2.抗增殖细胞核抗原抗体（抗PCNA）对红斑狼疮有很高的特异性，为SLE标记性抗体，但其对SLE的灵敏度仅为3%-6%，该抗体很少见于其他疾病，其他弥漫性结缔组织病中常为阴性；与SLE临床表现之间的相关性目前尚不清楚。据文献报道，抗PCNA抗体可能与SLE患者发生弥漫性肾小球肾炎相关。
红斑狼疮的诊断目前普遍按照美国风湿病学会年修订的SLE分类标准，在11项标准中符合4项或4项以上者，除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后可诊断SLE。11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。该患者抗核抗体低滴度，不符合诊断标准；免疫异常中的dsDNA阳性、或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性是诊断红斑狼疮的免疫学指标，该患者没有检查或没有阳性；患者是否有颊部红斑、口腔溃疡、蛋白尿、关节炎、溶血性贫血、血小板减少等症状，目前不得而知，因此，无法诊断红斑狼疮。
3.未分化结缔组织病(UCTD)：具有某些结缔组织病的临床表现，但又不符合任何一种结缔组织病的诊断标准，它可能属于某一种弥漫性结缔组织病的早期阶段或顿挫型，在部分患者也可能是一种独立的疾病。
患者此次就诊检查抗核抗体谱ANA：1:，抗增殖细胞核抗原抗体：弱阳性（结果见下），没有其他阳性发现，从现有的相关信息，该患者可以诊断UCTD。复习病史可初步诊断为：
1.孕13+周
2.未分化结缔组织病
3.自然流产7次
4.2次胎儿发育异常引产病史。
由于抗增殖细胞核抗原抗体（抗PCNA）罕见，为了确诊是否有红斑狼疮或其他自身免疫性疾病或功能异常，目前需要做如下免疫相关检查（近期检查过的可以不查）：APA3项、dsDNA、抗组蛋白抗体（AHA）、抗核小体（AnuA）、TPOAb、?体3、补体4、风湿5项、抗角蛋白抗体（AKA）、抗线粒体抗体及亚型、抗中性粒细胞胞浆抗体、免疫球蛋白、肿瘤坏死因子、NK细胞、B细胞；复查ANA及抗可提取核抗原抗体（抗核抗体谱）。
自然流产7次，尽管血栓弹力图结果正常，还需进行凝血相关检查：DD、PC、PS、AT-Ⅲ、HCY，除外易栓症。
考虑2次胎儿发育异常史，建议进行产前诊断。什么时候做产前诊断比较合适呢？通常孕12-14周进行绒毛采样，孕16周以上进行羊膜腔穿刺，孕26-30周进行脐血穿刺，患者目前孕13+，可以任选一个时段进行产前诊断。
治疗方案：
1.患者7次自然流产、2次异常孕产史，有用低分子肝素的适应症，根据病人的体重决定每天注射低分子肝素1-2支，全孕期注射，每月复查DD、抗磷脂抗体及异常自身免疫抗体。
2.由于是UCTD，建议用羟氯喹，每天0.2、分2次，全孕期口服，用药前进行眼底检查。
3.患者孕周超过12周，可考虑用小剂量（每天50-75mg）阿司匹林，孕28周停药。
等检查结果出来请风湿免疫科会诊，结合病情再修定治疗方案。
本回答在陈建明主任的指导下完成，谢谢陈主任指导。
答疑专家
宋朝晖
宋朝晖主任医师贵阳医院陈建明精准保胎团队成员
曾在医院生殖中心师从我国著名的生殖医学专家梁晓燕教授学习辅助生殖技术，之后又师从我国著名生殖内分泌、复发性流产、精准保胎的专家陈建明教授。在贵州省计划生育科研所从事复发性流产、生殖内分泌、妇科内分泌、不孕不育研究。擅长复发性流产诊治及妊娠合并血栓前状态、妊娠合并风湿疾病等的诊治，擅长以下内分泌疾病诊治：卵巢早衰、早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征、高泌乳综血症、异常子宫出血、月经不调、更年期综合征、各种闭经等及不孕症诊治，熟练掌握精准保胎技术、高龄及卵巢储备功能减退非试管婴儿助孕治疗，有扎实的理论基础，发表相关医学论文二十几篇。
现任贵州省医学会计划生育专业委员会副主委
贵州省医师协会理事
贵州省健康教育专家
曾任贵州省卫计委医学专业技术职称高评委
贵州省妇幼保健机构等级评审专家
贵州省孕前优生健康检查临床部主任
贵州省农村妇女宫颈癌检查项目技术专家组成员，中国计划生育和妇产科”杂志编委
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