ICU获得性肌无力病因和发病机制的研究进展
崔越亭王蓓山西医科大学第二临床医学院近年来，人们逐渐认识到肌无力是ICU的常见问题，预计全球每年有多万患者发生ICU获得性肌无力(ICU-AW)。ICU-AW的病因复杂，预后不良，严重者甚至出现呼吸肌瘫痪，造成机械通气时间和住院时间延长，增加ICU患者住院病死率，并导致慢性残疾。目前ICU-AW的发病机制尚未完全清楚，早期识别和诊断困难，且缺乏标准的治疗策略。本文围绕其病因和发病机制的相关研究进展予以综述,以期为将来治疗提供新思路。
ICU获得性肌无力(intensivecareunitacquiredweakness,ICU-AW)是指危重患者在ICU内长时间的治疗,特别是机械通气时间过长,出现肌肉质量和肌力的显著下降[1],是危重患者严重的并发症之一。美国胸科学会将ICU-AW定义为“一种在患者危重时发生发展,危重病本身所导致的全身性四肢无力的综合征”[2]。ICU-AW主要表现为脱机困难,轻瘫或四肢软瘫,腱反射减弱,肌肉萎缩和肌肉无力。ICU-AW包括危重症肌病(CIM)、危重症多发性神经病(CIP)以及两者并存的危重症多神经肌病(CIPNM)三个类型。肌肉废用性萎缩、全身炎症反应综合征、皮质类固醇、机械通气等因素均可促进ICU-AW发生;最近的研究显示肌肉蛋白质合成和降解失衡和细胞因子异常释放等,都可造成肌肉萎缩、肌肉无力及神经传导障碍,导致ICU-AW的发生发展[3]。现就近年来关于ICU-AW病因和发病机制的相关研究进展予以综述,以期为将来治疗提供新思路。肌肉废用性萎缩
在ICU中,肌肉废用性萎缩是指由于卧床休息、关节固定、肢体悬吊和机械通气造成的骨骼肌、姿势肌和呼吸肌活动减少而引起的肌肉萎缩[4]。肌肉废用性萎缩的病理生理基础为肌肉蛋白质合成与降解失衡导致的肌肉蛋白质丢失。研究发现,在肌肉废用性萎缩的动物模型中,可以观察到肌肉质量的减少和肌纤维横截面积的减小[5]。肌肉萎缩的程度可能与肌肉的类型相关。在制动的大鼠模型中,比目鱼肌与其他肌肉相比,肌肉萎缩的程度更加明显[6]。Ⅰ型肌纤维收缩速度慢而持久,具有维持平衡和姿势的功能,是人类日常生活中最常用的肌纤维类型。研究发现在肌肉质量减少的过程中,Ⅰ型肌纤维相对于Ⅱ型肌纤维更早出现肌纤维减少[7],推测可能与ICU-AW的发生发展密切相关。骨骼肌长时间的不活动(5至7天)可发生显著的肌肉萎缩[8],进一步引发I-CU-AW发生。因此,进一步探讨关于肌肉蛋白质合成和降解相关的机制,对于阐明ICU-AW的发病机制有重要意义。
一、肌肉蛋白质降解增加
ICU内的危重患者机体往往处于高度应激状态,其特点是持续的高分解和高代谢,其中肌肉蛋白质降解尤为显著,这会进一步导致ICU-AW的发生。目前认为,肌肉蛋白质降解,主要通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)、自噬-溶酶体系统、钙蛋白酶系统和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3(caspase-3)四个主要的蛋白水解系统进行。
1泛素-蛋白酶体系统
泛素-蛋白酶体系统(UPS)是骨骼肌细胞内最主要的蛋白质水解系统。泛素化过程中最重要的是泛素-蛋白连接酶E3,其作用为介导活化的泛素从结合酶E2转移到底物。通常UPS中有2种主要的标记物,分别是肌肉萎缩盒F蛋白(muscleatrophyF-box,MAFbx/a-trogin-1)和肌肉环指蛋白1(muscleRINGfingerprotein1,MuRF1)。MAFbx和MuRF1是两种重要的骨骼肌E3泛素连接酶,其作用受多种因素调控。MAFbx和MuRF1在卧床、机械通气、下肢悬吊或膝关节固定、糖皮质激素治疗、去神经等状态下可过度表达,进一步促进肌肉蛋白质分解,导致肌肉萎缩。Ogawa等[9]研究发现,健康成人卧床20天后,股四头肌肌肉中MuRF1和MAFbx表达明显增加,股四头肌的肌肉质量和肌纤维横截面积分别显着下降了4.6%和3.7%。Nguyen等[10]研究心脏恶病质的小鼠模型发现,敲除MuRF1基因小鼠的比目鱼肌和胫骨前肌肌肉收缩功能未见下降且肌肉萎缩程度明显减轻。研究发现,长时间制动的骨骼肌与之前相比,泛素与肌肉蛋白的结合增多,三磷酸腺苷依赖性的蛋白酶体活性增加以及编码UPS关键成分(如泛素、泛素连接酶和蛋白酶体亚单位)的转录本上调,最终导致肌肉蛋白质水解增加和肌肉萎缩[11]。由此可见,MuRF1和MAFbx的过表达可以促进肌肉蛋白质分解及肌肉萎缩,进而参与ICU-AW发生发展的过程。
2自噬-溶酶体系统
自噬是真核细胞中广泛存在的降解/再循环系统,自噬是指细胞通过双层膜小泡包裹部分胞质、蛋白质、受损细胞器和异物等形成自噬小体,自噬小体与溶酶体融合形成自溶体后被溶酶体降解的过程。微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associatedprotein1lightchain3,LC3)是细胞自噬的关键蛋白。研究证实,肌肉萎缩是由于体内过度表达具有结构活性的转录因子,人叉头框蛋白(forkheadboxO,FoxO)3引起的,下调LC3的siRNA能够阻止FoxO3介导的肌肉萎缩[12]。Smuder等[13]研究发现,通过靶向抑制大鼠膈肌的自噬可以防止机械通气诱导的膈肌萎缩和收缩功能障碍。张淑芳等[14]在废用性肌萎缩大鼠模型中发现,AMPK/FoxO3a信号通路的激活,可导致自噬的发生,造成骨骼肌质量的减轻,从而造成制动性悬吊的大鼠骨骼肌发生明显的肌肉萎缩。
虽然自噬是细胞的分解代谢过程,但自噬在维持危重患者肌肉质量方面可能起重要作用。自噬可通过清除细胞内功能失调的蛋白质和受损的细胞器,维持细胞内的平衡状态。自噬相关蛋白7(Autophagy-relatedprotein7,Atg7)是自噬小体形成的关键成分,Atg7的失活会导致肌节紊乱,从而造成肌纤维退化。Masiero等[15]在肌肉自噬相关蛋白基因缺失的小鼠模型中发现,Atg7基因缺失的小鼠发生肌肉萎缩。此外,在Atg7基因缺失小鼠中,禁食和去神经诱导的小鼠肌肉萎缩会更加严重。Latronico等[16]在58名肌肉无力的患者中发现自噬与ICU-AW呈显著的负相关。可见,既有研究证实自噬的激活可导致肌肉萎缩,另有许多研究发现自噬的缺失同样会造成肌纤维退化和肌肉无力,这些研究提示了两种截然不同的观点。目前两种观点并存,尚未研究明确。由此推测,随着自噬的增强,肌肉蛋白质分解增加,因此肌肉功能和肌肉力量下降。然而,自噬可通过消除有*蛋白质和受损的细胞器来优化蛋白质循环,维持细胞内稳态,进而改善肌细胞功能并防止肌肉质量减轻和肌肉萎缩。这些发现均表明自噬维持肌肉质量动态平衡方面发挥重要作用,但自噬与ICU-AW发生的相关机制尚未明确,仍有待进一步研究。
3钙蛋白酶
钙蛋白酶(calpain)是一种Ca2+依赖性蛋白水解酶,为半胱氨酸蛋白水解酶超家族成员之一。钙蛋白酶广泛分布于肌肉组织,被Ca2+激活后产生多种生物学效应,如促进细胞凋亡,降解肌收缩蛋白及导致肌肉萎缩等。其中主要引起骨骼肌萎缩的是钙蛋白酶1和钙蛋白酶2。活性钙蛋白酶1和2可以水解超过种不同的蛋白质,包括重要的细胞骨架蛋白、肌动蛋白、肌球蛋白以及许多蛋白激酶和磷酸酶。近年,钙蛋白酶与ICU-AW的关系正受到越来越多的