#癌症#
这几年PD-1抑制剂非常火爆，各种临床试验的开展、众多病例的报道，PD-1类免疫制剂似乎成为一种神药，能够治疗各类晚期癌症，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。
PD-1到底是什么，为什么有如此大的吸引力，它适合什么样的肿瘤患者呢？国内有什么？
PD-1是什么？
PD-1/PD-L1免疫疗法是目前备受瞩目的、引领世界癌症治疗的重大变革，原理是通过充分调动人体自身的免疫系统与癌症作斗争。
人体是一个复杂而完美运作的机体，有自己的防御体系，可以识别并杀死不良分子。
癌症细胞是由于机体正常细胞发生某些基因改变而不受机体调控的细胞，可以迅速生长并转移到身体其他部位，产生有害物质，破坏正常组织器官，威胁生命。
正是因为细胞表面重要免疫检查点的改变，癌细胞才逃过了免疫系统的法眼，变得肆无忌惮，转移扩散。
免疫系统是人体的防御系统，非常复杂。
就PD-1/PD-L1而言，PD-1在免疫细胞T淋巴结细胞和其他细胞表面,PD-L1表达在肿瘤细胞和其他细胞上。他们相当于锁鼻和锁的关系，当肿瘤细胞表面的PD-L1找到T细胞表面的PD-1或者B7-1，就锁上了免疫系统抗击癌症的这扇门……
从科学家找到打开这扇防御之门的钥匙，到医生证实临床疗效，经过多家临床试验的艰难探索，终于该类药物批准上市。
部分肿瘤晚期患者获得症状缓解、控制进展、甚至延长总生存。但并不是所有肿瘤晚期患者都有这样的幸运。
什么情况下适用？
这就要再回到PD-1/PD-L1在人体内的分布和作用的问题。
简言之，PD-1表达在多种细胞表面，不仅维持促进免疫系统的成熟、维持免疫防御功能，还能保护自身器官不被免疫系统攻击。
而发挥抗肿瘤的关键在于，PD-L1不只表达在肿瘤细胞表面，其他细胞也有，那么究竟是肿瘤的PD-L1作用大还是机体自身的PD-L1作用大呢？目前存在很多争议，并没有完全研究透彻。
而免疫系统的调动也会对自身细胞产生一些损害，发生一些副反应，可谓“杀敌一千自损八百”，所以在临床中选择适用人群时会有一些限制条件。
图2PadmaneeSharma，CELL，临床应用适应症的筛选需要考虑的问题
肿瘤中PD-L1的表达预测
尤其胃癌患者，PD-L1阳性患者接受PD-1治疗的客观缓解率达到50.0%，但并不意味着PD-L1的表达可以当作绝对指标(高表达：PD-L1≥50,表达：PD-L1≥1%,不表达PD-L11%)。事实上在肾癌和膀胱癌中，PD-L1和抗体效果根本没联系。
可以通过病理组织切片免疫组化检测获得。
2.高微卫星不稳定性检测
微卫星是人体基因中的一小段DNA片段，DNA的造成单位碱基对可能发生错位或丢失等，即微卫星的不稳定性，常出现在肿瘤中，称为MSI-H。
通过病理组织切片或者外周血基因检测法检测获得。
消化道肿瘤中有效率达到50%甚至更高。在一项胃癌的研究中，7例MSI-H患者接受PD-1治疗，6例达到客观缓解。
3.肿瘤的突变量(tumormutationalburden，TMB)
即肿瘤突变负荷。表示每百万碱基中发生错误的数量。高TMB意味着较高的新抗原水平，有助于免疫系统抗击肿瘤。
新英格兰杂志和临床肿瘤杂志都有临床研究证实TMB越高，接受PD-1治疗效果越好、生存期越长。（高：TMB20突变/百万碱基，低：TMB10突变/百万碱基）
肿瘤内基因突变量越高，抗体效果往往越好，治疗有效率为25.2%-38.6%。
通过病理组织切片或者外周血用基因检测法可以获得结果。
4.肿瘤浸润淋巴细胞检测（TIL）
通过病理组织切片免疫组化CD3\CD4\CD8染色可得到肿瘤组织中淋巴细胞浸润比例，比例越高，PD-1抑制剂疗效越好。也可以通过CT成像技术评估免疫细胞水平，通过算法给图像评分。
5.中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）
通过血常规获得中性粒细胞与其他淋巴细胞计数的比值，是全身炎症反应的标志物，预测化疗和分子靶向治疗效果的标志物，比例低的患者无进展生存和总生存较长。
目前有多项证据表明，NLR3的患者接受Opdivo疗效更好。
目前国内有哪些药？
目前全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂
药物副反应
副作用总体小于传统放化疗，30%的发生率。
主要有类似于流感症状，发热乏力头晕肌肉酸痛嗜睡等；另外也有5-10%概率出现严重的免疫相关炎症，包括甲状腺炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性心肌炎等。
及时发现对症进行处理问题不大，但是晚期患者一般基础状况较差，耐受力不好，副反应严重者不应勉强用药，否则危及生命。
pd