原创金迪王玉伟医学界风湿免疫频道收录于合集#风湿病例个
*仅供医学专业人士阅读参考
风湿科的这种常见药，你真的熟悉吗？
前情提要
患者为21岁女性，既往有系统性红斑狼疮（SLE）病史，因发热、恶心、呕吐急性起病就诊急诊科。就诊时，患者存在发热、心动过速、低血压以及全腹部压痛。检测发现炎症标志物升高，肝转氨酶升高以及较稳定的低补体血症。然而，患者在入院24小时内迅速恢复，上述症状竟意外的完全消失了，这中间发生了什么故事？
一起来看看下面这份病例~
病例简介
患者为21岁女性，有SLE病史，此次因发热、恶心、呕吐急性起病就诊急诊科。于4个月前因“体重减轻、呕吐、肌痛、关节痛和腋窝淋巴结肿大”就诊，血清学检查显示补体C3低，抗核抗体阳性，滴度为1:，抗RNP、抗Smith和抗Ro抗体阳性。因缺乏典型的MCTD特征如肌炎、肺部疾病和雷诺现象，故诊断为SLE。
确诊后，患者接受口服泼尼松方案治疗——从50mg/d开始，持续两周后每周减少10mg，直至20mg/d。之后，每周减少5mg，直至5mg/d。同时联用羟氯喹mg/d，症状得到初步改善。
入院前２周，患者在风湿病门诊就诊，近期无明显诱因出现体重减轻4.5kg，疲劳加重，每日服用泼尼松5mg，弥漫性全身疼痛。实验室检测显示低补体血症和淋巴细胞减少，以及尿蛋白与肌酐比值升高，考虑为SLE活动表现。羟氯喹剂量增加到mg/d，泼尼松剂量增加到20mg/d，硫唑嘌呤50mg/d。
2周后复查未发现硫唑嘌呤毒性时，予以硫唑嘌呤剂量增加至mg/d。入院前一晚，她在晚餐时第一次服用了增加的剂量。
次日清晨，患者被强烈的恶心惊醒，随后出现多次无血无胆汁性呕吐。到达急诊室时，她的体温为39.5℃，心率为次/min，血压为88/40mmHg，血氧饱和度为98%。体格检查发现双侧眼睑水肿，无眼部红肿，触诊时有轻微、弥漫性腹部压痛，但无滑膜炎、口咽溃疡、脱发或皮疹表现。
入院后实验室检测示：
白细胞计数9.33x/L（中性粒细胞8.75x/L，淋巴细胞0.38x/L）；
血红蛋白10.7g/dl；
血小板x/L；
静脉乳酸升高至2.5mmol/L；
血清钠为mmol/L；
钾为3.2mmol/L；
肌酐为0.59mg/dl；
天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶分别升至89IU/L和71IU/L；
肌酸激酶、促甲状腺激素正常，尿妊娠试验阴性。
考虑到患者符合全身炎症反应综合征（SIRS）的标准，最初怀疑“脓毒血症”的可能性大。患者完善感染相关检测检查包括血液和尿液培养、尿液分析、胸部X线、腹部和骨盆CT、呼吸道病毒检查以及COVID-19、结核、乙肝和丙型肝炎、艾滋病毒、巨细胞病毒、梅毒、淋病和衣原体等。
住院期间血液和尿液培养正常。尿检显示新的蛋白尿（mg/dl），4个红细胞，8个白细胞，但没有细菌或亚硝酸盐。其他实验室检查和影像学检查均未发现明显异常。
入院第2天，患者出现全血细胞减少（白细胞计数2.63x/L，中性粒细胞为2.16x/L，淋巴细胞为0.38x/L，血红蛋白为8.7g/dl，血小板为x/L）。尿蛋白/肌酐比值显著升高至2.93（2周前为0.19），24小时尿蛋白mg。
实验室检测进一步评估SLE活动，包括炎症标志物，补体C3和C4，抗双链DNA抗体，并与她两周前的实验室指标进行比较。
表1：患者此次入院与2周前指标对比
起初，其主管医生高度怀疑患者存在潜在的感染，特别是患者存在免疫功能低下的情况。针对潜在的“感染灶”，做出以下三点分析：
１.患者主要表现为恶心和呕吐，提示感染可能是胃肠道来源，但腹部和骨盆的CT成像显示没有急性炎症过程。
２.患者曾有反复尿路感染史，如果考虑泌尿生殖系统感染来源，但尿液分析结果并不支持。
３.除上述两点外，患者还存在全血细胞减少，而针对引起全血细胞减少的常见感染性疾病的检测也为阴性。
考虑到患者有SLE病史，需要近期加强免疫抑制治疗，狼疮活动也考虑在鉴别诊断中。然而，实验室评估显示补体水平稳定，她没有SLE活动相关的症状，如较前加重的关节痛、皮疹、口腔病变、脱发或提示浆膜炎的心肺症状等。
患者入院后即开始应用广谱抗生素，入院后硫唑嘌呤因潜在的感染或药物的不良反应而被停用，在整个住院期间继续使用羟氯喹。
在患者出现上述不适症状后，医生停用了硫唑嘌呤。结果入院第２天早上，患者的恶心呕吐完全消失，食欲恢复。生命体征也有所改善（体温37℃，心率次/min，血压/66mmHg）。
患者在入院24小时内几乎完全康复，真相也逐渐水落石出。
在排除其他引起上述症状的原因后，患者最终被诊断为“硫唑嘌呤超敏综合征”，考虑全血细胞减少为硫唑嘌呤骨髓抑制所致。治疗上予以静脉注射氢化可的松25mg／q8h，在48小时血液和尿液培养阴性时停用抗生素。
患者出院时生命体征稳定（36.9℃，84次/min，/50mmHg）。患者被建议永久停用硫唑嘌呤，出院时治疗方案为口服泼尼松，并安排在风湿科门诊定期随访，讨论替代免疫抑制剂治疗。出院1个月复查血常规提示白细胞计数6.63/L，血红蛋白10.4g/dl，血小板301/L，天门冬氨酸转氨酶33IU/L，丙氨酸转氨酶22IU/L。
硫唑嘌呤超敏综合征是一种排除性诊断，需要与感染或自身免疫性疾病活动相鉴别。考虑到药物起始、剂量增加和症状出现之间的先后关系，硫唑嘌呤过敏需要引起高度怀疑。值得注意的是，该患者没有进行基因检测以评估硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）或巯基嘌呤代谢调节剂NUDT15多态性。
硫唑嘌呤导致的不良反应及应对策略
硫唑嘌呤具有嘌呤拮抗作用，常作为免疫抑制剂用于自身免疫性疾病的治疗，包括SLE、炎性肌病和炎症性肠病等。与治疗相关的不良反应如恶心、乏力、骨髓抑制、感染和肝毒性，可发生在15%~28%的患者中，这些剂量依赖的副作用是硫唑嘌呤代谢物6-巯基嘌呤（6-MP）毒性所致。
在极少数情况下，患者可对硫唑嘌呤产生特征不太明确的、与剂量无关的反应，称为硫唑嘌呤超敏综合征。这种反应可表现为多种临床症状，包括发热、恶心、呕吐、寒颤、关节痛和皮疹，也可模仿脓毒血症的表现。
本文中SLE患者最初表现为急性胃肠道症状、发热和血液动力学不稳定，类似于脓毒血症休克表现。因此，临床医生必须认识并保持对硫唑嘌呤过敏的高度警惕，特别是在最近开始用药的情况下，以避免早期误诊。
硫唑嘌呤超敏综合征是硫唑嘌呤一种罕见且危及生命的副作用。硫唑嘌呤超敏是一种与硫唑嘌呤毒性不同的疾病表现，传统上描述的剂量依赖性不良反应如骨髓抑制和肝毒性，是由过量的活性硫嘌呤代谢物引起的。
虽然其病因尚不明确，但硫唑嘌呤超敏综合征理论上被认为与硫唑嘌呤咪唑成分的过敏反应有关。NUDT15的基因多态性已被证明可以预测硫唑嘌呤的毒性，尤其是骨髓抑制。另外，也有一项大型队列研究显示，与对照组相比，TPMT在超敏患者中的活性显著降低，这表明TPMT的多态性可能与超敏易感性有关。基因多态性的检测可能一定程度上指导临床决策。
临床上，硫唑嘌呤超敏综合征很难与败血症区分开来，使用免疫抑制剂患者脓毒血症的风险增加，自身免疫性疾病活动会使诊断更加复杂化。发病时间是诊断硫唑嘌呤超敏反应的关键，因为症状通常在硫唑嘌呤开始2-4周内表现出来。此外，停用后重新用药已被证明可能会在数小时内引起发热、恶心和低血压等急性反应，处理就是停止硫唑嘌呤治疗。
断案心得
硫唑嘌呤超敏综合征患者可出现非特异性症状，其临床特征可能会模仿脓毒血症和自身免疫性疾病活动的表现。临床医生对硫唑嘌呤超敏综合征的快速识别对于预防药物引起严重并发症、控制狼疮疾病进展是至关重要的。
本文来源：医学界风湿免疫频道
本文作者：金迪王玉伟
本文审核：陈新鹏副主任医师
责任编辑：橘子
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