PREFACE
前言
5月4日,华中医院宣布成功运用CAR-T疗法根治系统性红斑狼疮(SLE)。被治愈的患者是一名20岁左右的年轻女性,遭受SLE病痛折磨近11年之久。经过两周的治疗,该患者各项炎性免疫指标已恢复正常水平;回输8天后的复查表明无需再服用激素药物。事实上,国内外已有诸多CAR-T疗法成功治愈或缓解自身免疫性疾病的案例。例如,年,国外一名41岁抗合成酶抗体综合征(Anti-synthetaseSyndrome)患者在经过半年的CAR-T疗法治疗后完全康复,无需再使用免疫抑制药物。这是继SLE后,第二种被CAR-T疗法治愈的自身免疫性疾病。值得一提的是,即使在B细胞重建后,此案例的病症仍持续消退,所有造血细胞系在一周内快速完全恢复。[1]CAR-T细胞对抗合成酶综合征表现的影响
图片来源:TheLancet
这些成功的个案似乎点亮了将CAR-T疗法用于自身免疫性疾病的治疗的可能。那么,自身免疫性疾病将会是继血液瘤、实体瘤之后,CAR-T疗法的下一个发力点吗?下面我们就一起从自身免疫性疾病治疗所面临的瓶颈、CAR-T疗法治疗自身免疫性疾病的最新研究成果以及行业相关动态这几个方面来尝试回答、探讨这个问题。01瓶颈和希望据统计,共有超过80种自身免疫性疾病(AID)影响着世界上约5%-8%的人口,涉及皮肤、关节、肾脏、中枢神经系统等多个人体器官系统。目前,免疫抑制剂被广泛用于AID的治疗;尽管它们具有较强的疗效,但随着时间的推移逐渐增加剂量会增加感染和恶性肿瘤的发生率。此外,最近出现了新型免疫抑制药物用于治疗特殊群体的自身免疫性疾病患者。这种生物制剂通常是针对免疫系统某一部分的单克隆抗体,虽然更适合长期治疗,但并不能永久保持安全公差。[2]
不难看出,目前AID尚存在大量未满足的临床需求。以系统性红斑狼疮(SLE)为例,目前我国约有万SLE患者,然而仅有0%的SLE患者能存活25-0年。据《中国系统性红斑狼疮指南》,在病程小于4年的SLE患者中,仅约25%经过治疗可达临床缓解,45%的患者将出现器官损害;SLE患者4年内总复发风险高达60%,激素相关不良反应的发生率超过0%。
CD19代表了包括恶性B细胞在内的所有B细胞,因而它似乎是治疗由AID疾病的新希望。CAR-T细胞可以通过靶向致病细胞表面表达的特异性自身抗原或抗体来治疗自身免疫性疾病。近几年来,已有一些小规模CAR-T疗法治疗AID的研究取得了积极结果:
——年,宾夕法尼亚大学皮肤科医生AimeePayne与一位CAR-T疗法发明者合作,创造了另一种形式的工程T细胞,该T细胞能够仅仅杀死小鼠体内导致皮肤病(称为寻常型天疱疮)的B细胞。Payne随后创立了CabalettaBio公司,开始了针对皮肤病患者的I期临床试验。
——年,来自田纳西大学的免疫学家MarkoRadic获得了狼疮研究联盟0万美元的资助,在狼疮小鼠身上测试CAR-T构建体。该CAR-T也被设计为靶向CD19——一种在所有B细胞上(不仅仅只限于癌性B细胞)都能发现的标记。该CAR-T细胞清除了狼疮小鼠体内的所有B细胞,并控制了疾病进展。
——受到MarkoRadic研究的启发,由GeorgSchett领导的德国团队在埃尔朗根-医院开展了一项临床研,五名难治性系统性红斑狼疮患者接受了靶向CD19的CAR-T治疗,五人均获得了缓解。相关论文以标题为“Anti-CD19CARTcelltherapyforrefractorysystemiclupuserythematosus”的论文于年发表于NatureMedicine.[]
GeorgSchett团队在今年月获得了KyvernaTherapeutics公司的赞助,以纳入20名患有不同自身免疫性疾病(包括肌炎和硬皮病)的患者扩大研究规模。
CAR-T疗法治疗系统性红斑狼疮的安全性
图片来源:NatureMedicine
02业内关于CAR-T治疗AID的动向——年1月,KyvernaTherapeutics公司在德国提交第二次CTA,用于全人CD19CAR-T疗法治疗狼疮性肾炎。早先在年1月,Kyverna已获得万美元B轮融资,用以开发CAR-T疗法和CAR-Treg疗法,用于治疗自身免疫性疾病的CAR-T细胞疗法KYV-的2期临床试验,并扩大其工程化细胞疗法管线。——年5月6日,上海邦耀生物科技有限公司的靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液正式获得CDE受理;其中一款产品适应症为自身免疫系统疾病,这也是全球首个针对自身免疫疾病的通用型CAR-T产品。——诺华公司目前推出了针对狼疮患者的CAR-T疗法新版本,并已经开始注册I/II期临床试验,标志着该制药巨头首次尝试将CAR-T疗法部署在自身免疫性疾病中。在最近的一次分析师电话会议上,诺华首席执行官VasNarasimhan称此举是“我们CAR-T的首要任务”。——Cartesian开发了一款靶向BCMA的mRNA工程化自体CAR-T疗法Descartes-08,目前已进展到2b期临床试验阶段,用于治疗全身性重症肌无力(gMG)。——药明巨诺靶向CD19的CAR-T药物瑞基奥仑赛注射液已于近期获批IND,用于治疗中重度难治性SLE。——驯鹿生物靶向BCMA的CAR-T药物也于年获批IND,用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。0AID和CAR-T疗法会是更好的搭档吗?基于目前的研究结果,相较于实体瘤,CAR-T疗法应用于治疗自身免疫性疾病(AID)可能有如下一些优势:
——细胞因子释放综合征(CRS)是目前CAR-T疗法的一大安全隐患。由于AID患者体内靶向的B细胞数量明显低于癌症,因而CAR-T疗法所引发CRS的风险将更小。另一方面,较低的B细胞数量减少了需要输注的CAR-T细胞数量,进而限制了不必要的CAR-T细胞*性。概括来说,相较于实体瘤,由于靶向细胞的比例较小,AID这类非癌性疾病接受CAR-T治疗将有着更好的安全性。
——相比于白血病,AID接受CAR-T治疗有望在短期内挽救B细胞再生障碍,并且不会出现疾病症状。其背后的原因可能是由于CAR-T细胞在白血病和系统性红斑狼疮(SLE)中的差异持久性(仍需在更大队列中得到证实):在白血病患者体内,记忆CAR-T主要驻留在骨髓;而在SLE中,记忆CAR-T细胞驻留于次级淋巴器官。
SUMMARY
小结
如上所述,国内外已初现诸多CAR-T疗法成功治愈或缓解自身免疫性疾病的案例,并且已有一些小规模临床研究取得了积极进展。
行业内,多家国内外药企已开始布局此领域,有些已获批IND或甚至进入临床试验阶段。相较于实体瘤,自身免疫性疾病(AID)在接受CAR-T治疗时,需靶向细胞的比例较小,并且有望在短期内挽救B细胞再生障碍,这似乎预示着将CAR-T疗法用于AID治疗将是一个更为“默契”的选择。当然,这还需对更多患者进行更长时间的研究来验证。
参考资料:
FabianMüller,SebastianBoeltz,JohannesKnitza,MichaelAigner,SimonV?lkl,SorayaKharboutli,etal.CD19-targetedCARTcellsinrefractoryantisynthetasesyndrome.TheLancent,VOLUME,ISSUE,P-,MARCH11,.