干细胞疗法：让神话变成真实
撰文：孙凌云、梁*
来源：医学参考报
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系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种由于自体抗体免疫复合物沉淀导致多器官衰竭的系统性疾病。简单来说，机体由于某种原因将自身组成识别为“危险物质”，启动免疫反应企图清除这些“危险物质”。目前国际上认可的传统一线治疗方案为糖皮质激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯治疗。生物靶向治疗也是SLE的一种治疗方向，如抗CD20单抗、抗BLys/BAFF单抗、抗CD40L单抗、CTLA-4Ig、TNF-α阻滞剂等。尽管这些治疗方法可明显改善SLE的临床症状，降低病死率，但仍有部分难治性病例对上述治疗无应答或者无法耐受。本文就造血干细胞（HSC）和间充质干细胞（MSCs）移植在难治性狼疮患者中的应用研究做一介绍。
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造血干细胞治疗系统性红斑狼疮
造血干细胞移植采用大剂量免疫抑制剂或者全身放疗清除自身成熟淋巴细胞，使自身抗体和免疫复合物的数量减少，并通过新的HSC再生T和B淋巴细胞而诱导免疫耐受，最终使机体在免疫重建过程中达到新的免疫平衡，从理论上有可能达到治愈自身免疫病的目的。研究发现，将HSC移植应用于血液病或肿瘤合并自身免疫性疾病患者时，患者原本存在的自身免疫性疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病等）症状出人意料地得到较长时间的缓解，由此推测，HSC移植或可成为治疗自身免疫性疾病的新途径。
年，欧洲抗风湿病联盟和欧洲骨髓/血液移植协作组率先开展多中心HSC移植治疗重症自身免疫性疾病（包括系统性硬化症、类风湿关节炎、SLE、多发性硬化、I型糖尿病、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、严重皮肌炎等20多种）的研究。
每个病种的适应征各有其特殊性，但主要包括3个方面：
处于疾病早期，无重要器官受累；
常规治疗方法失败或无有效的办法；
严重致残或危及生命。
根据其数据显示，至年已有超过例的重症自身免疫性疾病患者接受自体HSC移植。截止年6月，在clinicaltrials.gov网站上注册的HSC治疗自身免疫性疾病的临床研究项目已超过60项。
全球大样本HSC移植治疗难治性自身免疫性疾病的研究显示，患者有很好的耐受性并且大多数病情可获得明显缓解。目前，自体HSC移植已是常规治疗无效的严重自身免疫性疾病二线或三线治疗方案，为风湿病学和血液病学研究的热点。在国外，已有不少采用HSC移植治疗难治性系统性红斑狼疮患者的报道。从年开始，Traynor等纳入了9例使用环磷酰胺后仍存在持续疾病活动的SLE患者，进行了HSC移植的Ⅰ期临床试验，其中有2例患者因在移植治疗前出现了严重感染而被排除，剩余的7例患者在接受了大剂量的化疗药物后给予HSC移植治疗，结果这7例患者的中性粒细胞计数及血小板计数较移植前均显著升高。术后平均随访25个月，检测患者的肾脏、心脏、肺、血清学以及T细胞计数等指标以评价狼疮活动度，发现移植后的患者在未接受免疫抑制剂及糖皮质激素治疗的情况下，仍然能维持病情稳定。在国内，医院等报道了首例SLE患者行自体骨髓移植。该患者病情反复发作了8年，经大剂量糖皮质激素、环磷酰胺、血浆置换等治疗，病情不能缓解。而在给予大剂量环磷酰胺和马法兰免疫抑制结合骨髓移植1周后，患者的抗核抗体、抗ds-DNA、抗U1-RNP抗体转阴，补体C4水平显著上升；2周后，患者的造血功能逐渐恢复，皮肤改变减轻并逐渐消失；随访8个月，患者病情仍然持续稳定。
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间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮
间充质干细胞（Mesenchymalstemcells，MSCs）被认为是非造血的多能祖细胞，它们能够分化成多种细胞谱系，如软骨细胞、成骨细胞、成肌细胞、内皮细胞、脂肪细胞、神经元样细胞、肝细胞和心肌细胞。多项研究证实，来自SLE患者的骨髓MSCs存在缺陷，例如表现出细胞骨架、基因表达、增殖、成脂和成骨分化、凋亡、迁移、端粒酶活性、释放细胞因子、抑制免疫细胞等多方面的异常。狼疮模型小鼠，基本能模拟人类狼疮的发病过程及临床表现，且同样存在自体MSCs缺陷，首先被用于验证MSCs移植的疗效。人和小鼠狼疮模型中的MSCs移植研究结果显示，不管是同种异基因MSCs还是异种MSCs都可不同程度地改善狼疮小鼠的肾炎。用于移植治疗的MSCs大多为异基因MSCs，且多为骨髓MSCs和脐带MSCs。而脐带因其易于采集、制备及保存，已被认为是获得MSCs较理想的来源。从年开始，医院在国际上首先应用同种异基因骨髓或脐带MSC治疗难治性SLE患者，至今已移植治疗狼疮患者多例。其入选患者除符合SLE诊断标准之外，还需包括以下特征中的至少一条：在连续环磷酰胺脉冲治疗6月（每月0.4g~0.8g）、或口服霉酚酸酯（1g~2g/天）、或每日强的松剂量超过20mg的情况下狼疮病情仍然进展；难治性的免疫介导的血细胞减少；难治性狼疮性肾炎（LN）。在一项纳入40例SLE的多中心研究中，38例有活动性LN的患者在移植后肾脏BILAG评分明显下降，24小时尿蛋白定量也明显下降（移植前为2.24±1.43g，随访12月为1.41±1.33g）。移植后6月时的血清肌酐和尿素氮较移植前显著下降。随访12月后总生存率为92.5%。13例患者达到主要临床反应，11例患者达到部分临床反应，共7例患者移植后病情复发。SLEDAI评分和总BILAG评分，在移植3月后明显降低，血清ANA、抗dsDNA抗体水平亦在移植3月后明显下降。尽管，多项研究已经证实了MSCs在SLE中的治疗作用，但是其作用机制尚不完全清楚。MSCs可能通过细胞间接触调节免疫细胞以及分泌可溶性细胞因子来发挥免疫调节和免疫抑制功能。目前为止，还没有关于MSCs移植治疗LN的标准移植方案，无论是MSCs的来源还是MSC的移植剂量、移植次数、移植前处理、移植间隔时间，不同的研究单位之间或多或少存在差异。根据何种标准选择移植方案，如何做到移植疗效的最大化，这些都需要大量的临床研究来逐步探究。
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未来展望
在过去20多年中，干细胞移植治疗SLE已初步达到治疗效果，且在治疗其他自身免疫性疾病方面也逐渐崭露头角。“知其然而知其所以然”，长期困扰着科研人员的干细胞移植的安全性和有效性问题，终将随着对免疫性疾病发病机制及干细胞作用机制了解的增多而逐步得到解决。干细胞移植有望成为治疗自身免疫性疾病的新方案，从根本上改变目前的医疗困局。（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道）
孙凌云
主任医师，博导，医院副院长、南京大学风湿免疫研究所所长。现任国家干细胞专家委员会委员、中国医药学会干细胞质量控制和研究委员会副主任委员，中国抗衰老学会交叉委员会副主任委员，江苏风湿病学会主任委员。曾任全国风湿病学会副主任委员。在国际上首先开展异体间充质干细胞治疗红斑狼疮等自身免疫病。承担国家省部级科研项目26项，在国际著名学术期刊上发表论文篇，主参编专著30部。
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间充质干细胞治疗（二）：先进制造工艺
间充质干细胞治疗（三）：质控体系
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