白癜风医院哪家最好 http://wapyyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html靶抗原的分布部位，神经系统自身抗体大致分为周围神经系统抗体和中枢神经系统抗体。
按照靶抗原在神经细胞内的定位，又可分为抗神经元胞内抗原抗体和神经元表面抗原抗体。
胞内抗原抗体（如amphiphysin、Ma2、Ri、Yo、Hu、CV2、GAD等）多与神经系统副肿瘤疾病相关。
神经元表面抗原抗体（如NMDAR、Gly、mGluR、LGI1、Caspr2、GABA、AMPA等）则常诱发自身免疫性脑炎。
①副肿瘤综合征相关抗体：包括Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、Amphiphysin、ANNA-3、Tr（DNER）、PCA-2、Zic4、AGNA、Recoverin；
②僵人综合征相关抗体：包括GAD、Amphiphysin、GlyR；
③自身免疫性脑炎相关抗体：包括NMDAR、AMPA1/2R、GABABR、VGKC（LGI1，CASPR2）、DPPX、IgLON5、GlyR、mGluR1、mGluR5、Dopamine（D2）；
④视神经脊髓炎谱系病相关抗体：包括NMO（AQP4）、MOG、MBP；⑤免疫介导的周围神经病相关抗体：包括GM1、GM2、GM3、GD1a、GD1b、GT1b、GQ1b、MAG、硫酯；
⑥免疫介导的神经肌肉接头病相关抗体：包括AchR、骨骼肌Musk、Titin、SOX-1（AGAN）、VGCC；
⑦免疫介导的肌肉疾病相关抗体：包括Mi-2α、Mi-2β、TIF1γ、MDA5、NXP2、SAE1、Ku、PM-Scl、PM-Scl75、Jo-1、SRP、PL-7、PL-12、EJ、OJ、Ro-52。
神经系统自身抗体的产生机制，较为公认的2个触发因素分别是病原体感染和某些肿瘤组织。
部分抗体直接从血液中进入脑实质（如无明显鞘内合成的VGKC复合物抗体），NMDAR抗体和Hu抗体，则可能以鞘内合成为主。
神经系统自身抗体的致病机制
T细胞介导的细胞*性损伤作用：大部分副肿瘤抗体（如抗Hu、Yo、Ma2抗体等）属于胞内抗原抗体，其靶抗原位于细胞质或细胞核内，不易被抗体接触，因此此类抗体并不直接产生病理作用，而是通过T细胞介导的免疫反应攻击神经元内抗原。
抗原内化或封闭引起的抗原表达减少或功能异常：自身免疫性脑炎相关抗体（如NMDAR、Gly、LGI1、Caspr2、GABA、AMPA等）的靶抗原多位于神经细胞表面，可被抗体直接结合后导致破坏或阻断，引起相应的临床症状。以NMDAR抗体为例，其可通过内化作用使得细胞膜上的NMDAR水平降低，并阻断NMDAR依赖的突触电活动，引起癫痫、精神行为异常和意识障碍等临床表现。
研究提示，电压门控钾通道（VGKC）复合物抗体与边缘叶脑炎及莫万综合征有关，其靶抗原主要是LGI1和Caspr2。LGI1抗体使得LGI1与突触前、后膜上的ADAM结合成蛋白复合物的过程受阻，阻断了膜电流或AMPAR功能；Caspr2抗体的致病机制则是阻断轴索的钾离子通道，从而引起脑炎或周围神经兴奋性升高的症状。
由于这类抗体对靶抗原的作用多数是可逆性的阻断，而非T细胞介导的不可逆性的细胞损伤，因此细胞损伤相对较轻，患者经积极治疗后症状体征常可逆转，预后相对较好（但mGluR抗体阳性者对免疫治疗效果不好）。此外，部分神经系统自身抗体如谷氨酸脱羧酶（GAD65）和Amphiphysin，可穿过突触前末梢进入神经元内，从而诱发病理改变。
Amphiphysin抗体可降低γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）能神经元表面钠钾氯协同转运蛋白的表达，阻断脊髓的抑制性突触传递和抑制性突触囊泡的再循环，导致肌肉强直和痉挛。
补体依赖的细胞*性作用：一些神经系统抗体与抗原结合后，通过经典途径激活补体系统，形成的膜攻击复合物造成靶细胞损害和死亡。以神经节苷脂抗体为例，其靶抗原神经节苷脂位于细胞膜脂质层内，由疏水性的神经酰胺和膜表面的亲水性糖基组成，主要维持细胞膜的稳定性。空肠弯曲菌上的神经节苷脂模拟分子可诱导机体产生神经节苷脂抗体，后者结合于轴索郎飞结的靶抗原上，随后激活补体形成膜攻击复合物，导致钙离子内流，引起脱髓鞘和轴索损伤以及巨噬细胞的聚集，从而形成吉兰巴雷综合征的病理表现。
抗体依赖性细胞介导的细胞*作用（ADCC）：这一过程主要由自然杀伤细胞所介导。作为先天免疫中的重要淋巴细胞，自然杀伤细胞通过释放穿孔素、颗粒酶和Fas/FasL等途径杀伤靶细胞。与杀伤性T细胞介导的细胞*性作用不同，自然杀伤细胞的杀伤功能是非MHC-I类分子限制的，特异性差，但对靶细胞的杀伤作用出现得早。ADCC是水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）抗体造成视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）病理损伤的重要机制之一。
同一种抗体可能具有几种不同的致损伤机制，如AQP4抗体；
同一类型的抗体，尽管其损伤机制相似，但引起的病理改变却大相径庭。如副肿瘤性小脑变性患者主要为小脑浦肯野细胞减少，而很少有其他神经系统的病理改变，也没有明显的炎症细胞浸润；而副肿瘤性脑脊髓炎患者不仅有广泛的神经元破坏，还有显著的炎性反应及神经元内抗体沉积；一些斜视性眼阵挛-肌阵挛的患者，其尸检连续脑切片则显示为正常的脑组织。
如抗NMDAR自身免疫性脑炎的确诊必须具备NMDAR抗体阳性；
神经系统副肿瘤综合征和NMOSD的诊断中，副肿瘤抗体和AQP4抗体阳性被作为重要的诊断依据，对于抗体阴性的病例则提出了更为严格的诊断标准。
副肿瘤抗体是介导神经系统副肿瘤综合征的关键分子。一些小细胞肺癌、卵巢癌、胸腺瘤、淋巴瘤等组织的肿瘤细胞可表达神经系统抗原，诱导机体产生自身抗体，进而导致神经系统损伤。
目前已确认的经典副肿瘤抗体包括抗Hu（ANNA-1）、抗Yo（PCA-1）、抗Ri（ANNA-2）、抗CV2（CRMP-5）、抗Ma、抗Amphiphysin。
Hu抗体与小细胞肺癌间具有良好的相关性，在肺癌前期或潜伏期即可出现，出现Hu抗体阳性的小细胞肺癌患者预后差，因此可作为生物学标志用于肿瘤早期诊断和患者预后判断。
Yo抗体具有较好的特异性，又称浦肯野细胞浆抗体I型（PCA-1），其靶抗原是小脑变性相关蛋白-2。抗Yo抗体在细胞内积聚，可导致浦肯野细胞死亡，引起小脑变性的临床症状。
在年推出的神经系统副肿瘤综合征诊断标准中，将自身抗体作为重要的诊断依据之一。
对于怀疑神经系统副肿瘤的患者，无论其神经系统的临床症状是否典型，也不论是否存在肿瘤，只要检测到上述经典副肿瘤抗体中的一种，即可确诊为副肿瘤综合征。
神经系统副肿瘤抗体与肿瘤种类及神经系统临床表现并非是绝对对应的关系。如小细胞肺癌可产生抗Hu、Ri、CV2、Amphiphysin、VGCC、AchR等多种抗体；同时，一种抗体又可能介导了不同部位的神经损害表现，如Hu抗体与副肿瘤性脑脊髓炎、边缘叶脑炎、感觉神经元病和亚急性小脑变性等多种神经功能障碍有关，使临床表现呈现多水平、多病灶、且易于重叠的复杂特点。
此外，神经系统自身抗体的出现也不一定具有确定的临床意义。有20%的小细胞肺癌患者血清中可检测到Hu抗体，但只有0.01%的患者出现神经系统综合征。因此，自身抗体与神经系统病理损伤以及临床综合征三者之间的具体联系尚存在很多未知的领域亟待阐明。
NMOSD是独立于多发性硬化的一组中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱，其发病机制与AQP4抗体介导的体液免疫反应有关。AQP4抗体在NMOSD中具有较高的特异度和灵敏度，可与星形胶质细胞终足的AQP4结合，进而诱发抗原抗体反应，视神经、脊髓、丘脑、海马和延髓最后区等AQP4聚集区域最易受累。
在年提出的NMOSD诊断标准中，以AQP4-IgG阳性或阴性作为分层诊断的依据，分别制定了相应的NMOSD诊断细则。AQP4-IgG阳性患者，只需具备6项临床核心特征（视神经炎、急性长节段横贯性脊髓炎、延髓最后区综合征、其他脑干综合征、间脑综合征或大脑综合征伴有NMOSD特征性间脑或大脑病变）中的一项，即可诊断；而AQP4-IgG阴性的患者，则需具备2项临床核心特征，且其中一项是视神经炎、急性长节段横贯性脊髓炎或延髓最后区综合征中的任一项，同时提出了更为严格的MRI附加条件作为支持诊断标准。
NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎中最常见、最典型的类型，好发于青年女性和儿童，与畸胎瘤关系较密切。其发病机制是NMDAR抗体IgG结合于神经元细胞表面的N-甲基-D-天冬氨酸受体的谷氨酸N1亚基，导致NMDAR的封闭和内化，造成神经功能障碍。NMDAR抗体滴度与患者脑炎病程及预后密切相关，抗体滴度越高，疾病越严重，患者预后越差；抗体滴度可随病程延长而自发降低，脑脊液中抗体滴度下降越早（1个月内）、下降幅度越大，预后越好。NMDAR抗体不仅是NMDAR脑炎诊断中的核心指标，还是病程转归和预后的重要生物标志物。
需要指出的是，尽管自身抗体在神经系统自身免疫性疾病中起着重要作用，但自身抗体的检出率是非常低的。如对于NMOSD患者，即使用最灵敏的检测技术，仍有10％-25％的患者AQP4抗体为阴性。NMDAR脑炎中NMDAR抗体的检出率只有38%。因此，自身抗体阴性并不能排除神经系统自身免疫性疾病的诊断。
根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（年）》的要求，神经元表面抗原抗体的检测主要采用间接免疫荧光法。其根据抗原底物又分为基于细胞底物的实验与基于组织底物的实验2种。还应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10。而对于一些副肿瘤抗体，如Hu抗体和Ma2抗体，由于其为细胞内抗体，故检测方法推荐以免疫印迹法为主。
NMDAR脑炎患者的脑脊液和血清中均可检测到NMDAR抗体阳性，以脑脊液中的检出含量为高。NMDAR抗体主要是在鞘内合成，其在脑脊液中的含量高于血清。在诊断抗NMDAR脑炎时，脑脊液抗体阳性较血清阳性的价值更重要。如果仅有血清标本阳性，需进一步将血清与大鼠脑片或原代海马神经元孵育，结果结果仍为阳性，则可诊断为NMDAR脑炎。抗LGI1和CASPR2抗体在脑脊液中含量较低，则是以血清抗体阳性作为诊断的主要依据。
AQP4抗体在血清中的滴度高于脑脊液，推测该抗体是在血清中产生后进入脑内。《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》推荐，对血清和脑脊液中的抗体均进行检测，并采用特异度和灵敏度均较高的细胞转染免疫荧光及流式细胞术进行检测。
参考：神经病学俱乐部
诊断学理论与实践年8月第17卷第4期
作者：张莉莉朱洁（陆*医院[野战外科研究所]神经内科）
鸣谢：浙医二院吴主任、徐老师指教
声明：科普知识不能套用于治疗，具体需专科就诊
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