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噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH），是一组由多种原因引起淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞系统过度激活和增殖，从而诱发大量炎症细胞因子释放，临床上以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织出现噬血现象为特征的综合征。
由于触发因素不同，HLH可分为“原发性”和“继发性”两大类。前者是由于常染色体或性染色体基因缺陷导致的遗传性疾病；后者则是由感染、肿瘤、药物及风湿性疾病等多种病因诱发免疫系统异常活化所引起的一种反应性疾病。
巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）是HLH的一种类型，特指继发于风湿性疾病的HLH，亦被称为“反应性噬血细胞综合征”。
目前已发现超过30种系统性或器官特异性自身免疫性疾病和自身炎症性疾病与MAS相关。其中全身性幼年特发性关节炎（sJIA）是诱发MAS最常见的病因，系统性红斑狼疮（SLE）、成人斯蒂尔病（AOSD）、川崎病、白塞病、皮肌炎、系统性硬化症、混合性结缔组织病、抗磷脂综合征、干燥综合征、强直性脊柱炎和结节病等也都是常见病因。
MAS是风湿性疾病的高危并发症，需要风湿免疫科、血液科、重症医学科等多学科密切合作，一旦诊治延误则会进展为多器官功能衰竭并危及生命。
为了提高临床医师对MAS的认识，规范MAS的临床诊治实践，中华医学会风湿病学分会组织国内相关专家制定此诊疗规范，以期提高MAS的诊治水平，改善患者的预后。
一、临床表现
MAS急性发作最常见的诱因是患者基础风湿病的病情高度活动，导致免疫稳态破坏和免疫系统异常激活。因此，MAS常常发生于风湿病初发或者患者自行减停药致病情复发时，其相关临床表现也往往与风湿病其他多系统表现交叠混杂，这是导致MAS误诊、漏诊的重要原因。
感染是MAS发病的另一个重要诱因，最常见为病*感染，尤其是EB病*（EBV）和巨细胞病*（CMV），其他还包括细小病*、疱疹病*、麻疹病*、流感病*等。
其他很多病原体感染，如细菌、真菌、病*、寄生虫等也可诱发该病。使用TNF抑制剂治疗的风湿病患者可能感染结核分枝杆菌而诱发MAS。临床医生接诊MAS患者时应重点排查这些病原体。
需要注意的是，风湿免疫病患者由于免疫功能的紊乱，EBV的检测阳性率常偏高，因此，对于低拷贝数的EBV-DNA阳性报告，临床医生既要引起高度重视，还需要同时排除其他可能的MAS诱因，不能简单化地完全归于此。
此外，亦偶有风湿病合并恶性肿瘤（尤其血液系统恶性肿瘤）、妊娠和特殊药物而诱发MAS的报道。
MAS在风湿病的整个病程中均可发病，但通常在风湿病发病后最初几日或几周内出现。10%的sJIA会发生显性MAS，另有30%~40%的sJIA患者会发生亚临床型MAS。
96%的MAS患者首发症状为持续性发热，大多为中至高热，对普通非甾体抗炎药往往疗效不佳，应用糖皮质激素后可短期缓解。体格检查还可发现淋巴结肿大、脾肿大（69%）和肝肿大（67%），但巨脾罕见，往往提示合并血液系统肿瘤。
部分患者出现泛发性皮疹、红皮病、皮肤水肿、瘀斑和紫癜，不同于单纯活动性sJIA或AOSD中典型的皮疹，后者多与发热伴发，呈短暂性充血性红斑。除此之外，MAS还有其他的临床表现。
二、辅助检查
▎1、常规检查
风湿病患者在出现MAS之前因急慢性炎症影响，常存在白细胞和血小板增高，伴或不伴有慢性病贫血，如sJIA或AOSD，这是MAS与其他类型HLH不同之处。然而，一旦患者出现MAS后，则出现血细胞急剧下降。值得注意的是SLE，当其病情活动时也会出现白细胞和血小板减少，临床上仅通过血常规变化较难识别合并MAS。
MAS患者的转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶和甘油三酯常出现快速升高，而纤维蛋白原常急剧下降，并且由于纤维蛋白原的降解，血沉也往往从MAS前的增高变成进行性下降，与C反应蛋白的变化趋势相反，这是诊断MAS的重要线索。
临床医生需要警惕sJIA或AOSD患者的白细胞计数、血小板计数、ESR和纤维蛋白原基础水平通常很高，在MAS发生后，这些指标回落到“正常”水平时可能会产生“病情改善”的假象，然而这其实代表的是指标水平下降，标志着即将发生MAS。
▎2、血清铁蛋白
MAS患者常出现血清铁蛋白极度增高的现象，尤其是儿童。铁蛋白水平10,ng/mL对诊断MAS的敏感性和特异性分别为90%和96%，而脓*症、感染和肝衰竭时铁蛋白极少达到这一水平。
铁蛋白增高对成人HLH的诊断特异性较低，有研究表明，血清铁蛋白50,ng/mL的成人中，只有17%最终诊断为HLH，比HLH更常见的诊断包括肾衰竭（65%）、肝衰竭（54%）、感染（46%）和血液系统恶性肿瘤（32%）。
▎3、免疫学检查
MAS患者可出现可溶性CD25[sCD25，或称可溶性IL-2受体（sIL-2R）]水平显著增高，而原发性HLH患者出现的NK细胞功能下降、细胞表面CDα表达量下降并不常见，穿孔素、颗粒酶B蛋白表达基本正常。
MAS患者还可出现可溶性CD（sCD）水平增高，免疫球蛋白（例如IgG、IgA及IgM）水平可增高或降低。sCD25与MAS疾病活动性的关系最密切，但其检测需要1-2日，其他检测更耗时，而且目前国内只有少数专业医疗中心可进行上述所有免疫学检查，因此一旦怀疑患者罹患MAS，应尽快联系这些中心送检标本，同时临床医师不应为了等待这些免疫检测结果而推迟治疗，以免延误治疗时机。
▎4、噬血现象
是指巨噬细胞吞噬血细胞的现象，其特征是巨噬细胞的胞质内含有红细胞、血小板或白细胞（或细胞的碎片）。骨髓涂片/活检及淋巴结、肝活检可发现噬血现象。
需要强调的是，虽然噬血现象可以作为MAS的标志并支持其诊断，但并非所有MAS患者的骨髓涂片/活检标本都可发现噬血现象。因此噬血现象不是诊断MAS的必要条件，不能因未发现噬血现象否认MAS，也不应仅凭噬血现象确诊MAS。
▎5、其他检验
▎6、器官受累评估和影像学检查
三、诊断标准和诊断思路
▎1、HLH-诊断标准
国际组织细胞协会于年修订的HLH诊断标准是目前临床上广泛采用的诊断HLH的依据。根据该标准，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH：
▎2、年sJIA的MAS分类标准（PRINTO标准）
如前所述，sJIA和AOSD患者在MAS早期血细胞计数和纤维蛋白原水平往往存在“假性正常化”现象，接受生物制剂治疗后的MAS患者临床特征更加不典型，且C反应蛋白和铁蛋白水平显著降低，使其难以满足HLH-标准而导致诊断延误。为此，儿科风湿病国际协作组织于年针对sJIA合并MAS患者制订了PRINTO标准。
▎3、其他诊断评分系统
根据建立年PRINTO标准时收集的多国患者数据，研究者们在年制定并验证了鉴别sJIA伴与不伴MAS的诊断评分工具，即MAS/sJIA（MS）评分（见附表1）。
目前也有基于临床参数的诊断评分工具—MAS-HLH（MH）评分，可用于区分HLH与sJIA中的MAS。此外，还有研究者已开发出Hscore评分系统（见附表2），估算存在继发性HLH的概率。上述评分系统可在临床高度疑诊MAS但不符合HLH-时做有益补充，仍有待进一步验证。
附表1：MS评分（MAS/sJIAscore）
附表2：HS评分（HSscore）
由于MAS既可出现于风湿病的病程发展中，亦可作为风湿病首发表现，而在随后的HLH病因甄别中方才确诊风湿病，此两种临床情况可能适用不同的诊断标准。前者推荐采用年sJIA的MAS分类标准，以尽可能做到早期诊断，后者目前仍推荐采用HLH-标准。
四、治疗方案及原则
▎1、基础风湿病的治疗
如果在寻找或治疗基础疾病的过程中出现中枢神经系统、心、肺、肾、肝或凝血功能恶化，则需要尽早请血液专科、重症监护室专科会诊并考虑立即开始HLH特异性化疗。一定不要因等待免疫学检测结果而推迟治疗。对于合并感染的患者应积极寻找感染病灶和病原学证据，并早期使用敏感抗生素。
▎2、HLH的初始特异性化疗
对于首发表现即为MAS，或在大剂量糖皮质激素治疗中出现病情恶化的MAS患者，推荐尽早采用年组织细胞协会制定的HLH治疗方案（HLH-94）治疗。
医院没有临床医生具备使用HLH-94方案所需药物的经验，应立即将病情危急的患者应立即转诊到能够治疗HLH的医疗中心。
HLH-94方案为连续给予地塞米松及依托泊苷（VP-16）诱导治疗，疗程8周，对于中枢神经系统受累的患者还要给予鞘内治疗甲氨蝶呤及地塞米松。VP-16的剂量为mg/m2，前两周每周2次，第3-8周每周1次。
目前根据年龄和肌酐清除率调整依托泊苷剂量和给药间隔的做法已逐步得到认可。
成人患者可将VP16剂量调整为50-mg/m2，每周一次。
当血肌酐为20-40mL/min/1.73m2时VP16用量降低25%；
当血肌酐20mL/min/1.73m2时VP16用量降低50%。
地塞米松能透过血脑屏障，是首选的糖皮质激素，可以静脉也可以口服给药，在为期8周的诱导阶段依照以下方案逐渐减停：
第1-2周，10mg/(m2d)；
第3-4周5mg/(m2d)；
第5-6周2.5mg/(m2d)；
第7周1.25mg/(m2d)；
第8周减停激素。
HLH-94方案还从第9周开始应用环孢素，剂量为3-6mg/(kgd)，分2-3次给予；目标谷浓度为~μg/L。HLH-94的治疗方案常常可以个体化应用于不同的状态的患者，例如对于在诱导治疗中反应良好，在减量过程中无复发表现的患者，并不一定需要完成8周的VP-16疗程。
如果是最初疗效良好，之后在化疗减量过程中恶化的患者，则重新给予原药物治疗通常可以获得成功。如果是在诱导治疗阶段发生临床状况恶化，也要寻找有无能够影响患者的临床状态或诱发MAS加重的新发诱因，尤其是机会性感染。
监测疾病指标对于区分病情加重与感染或治疗相关*性特别有用。如果采用该方案治疗2-3周内无缓解，如临床状态和疾病指标改善，应考虑挽救性治疗。
▎3、挽救性治疗
对于经初始诱导治疗未能达到部分应答及以上疗效的患者建议尽早接受挽救治疗。关于HLH的挽救治疗，国内外尚无统一的推荐方案。根据年噬血细胞综合征中国专家联盟和中华医学会儿科学分会血液学组制定的“噬血细胞综合征诊治中国专家共识”推荐DEP联合化疗方案。挽救治疗方案的实施均需转至血液专科病房进行。
▎4、其他治疗
托珠单抗为重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体，对治疗成人still病引发的MAS有效，可较好改善炎症相关症状和实验室指标，但单药治疗不能诱导MAS临床缓解，需联合其他治疗方案，目前尚不推荐托珠单抗作为儿童风湿病相关MAS的治疗。
血浆置换可清除炎症介质，调节免疫，促进淋巴细胞功能恢复，支持患者器官功能，以待化疗或其他治疗手段发挥作用，适用于危重症患者，推荐隔日一次，至少治疗3次以上。
▎5、支持治疗
MAS患者的病情危急，医生需要始终警惕器官功能障碍的征象。支持治疗包括适当输血、预防和治疗出血。对于血小板输注目标要比其他血小板减少症患者更积极（＞/L），因为MAS患者存在凝血异常，出血风险也更高。
纤维蛋白原低下的患者如伴出血倾向，应输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原。极少数情况下可能需要使用其他制品，如浓缩凝血酶原复合物、重组凝血因子Ⅶa。
所有患者均应使用复方磺胺甲噁唑和氟康唑预防机会性感染，包括耶氏肺孢子菌和真菌感染。一旦在治疗期间发生感染，应采用快速诊断性检查（如各种培养、真菌血清学检查、影像学检查)，并针对病原体给予广谱抗微生物治疗。
对于因HLH特异性治疗而发生低丙种球蛋白血症的患者，应给予IVIG，剂量为mg/kg.d，疗程3-5天。
MAS患者有发生可逆性后部脑病综合征（PRES）的风险，严格控制血压对于尽量降低PRES风险很重要。
五、预后
如不治疗，MAS患者的死亡率很高。神经系统受累患者的生存率低于神经系统未受累的患者。血清铁蛋白水平高且治疗期间下降缓慢者预后更差。其他与早期死亡相关的特征包括：血小板计数低、AST升高、LDH升高，以及年龄在50岁以上。接受依托泊苷治疗的患者生存结局更好。
大多数的复发似乎是在初次急性发作后的1年以内发生。存在HLH基因突变的患者比无基因突变的患者更易复发。如果可能，应该减少诱因暴露从而尽量降低复发风险，包括持续控制基础风湿性疾病病情，预防感染和其他免疫稳态改变。
据报道，有患者在接种疫苗后复发，所以在治疗后6个月内不建议接种疫苗，且此后单次只接种1种疫苗，不要一次同时接种几种疫苗。
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文作者：不加糖
本文审核：陈新鹏副主任医师
本文责编：橘子
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原标题：《五大方面，一文讲清风湿性疾病相关噬血细胞综合征诊疗规范！》
